Film Americký zabijak mapuje vzostup Mitcha Rappa (Dylan O'Brien), nováčika CIA pre "čierne operácie", pod velením veterána studenej vojny Stana Hurleyho (Michael Keaton). Spoločne majú za úlohu vyšetriť vlnu na prvý pohľad náhodných útokov na vojenské i civilné ciele. Keď však nájdu určitý vzorec, musia sa vydať na misiu s cieľom zneškodniť tajomného agenta (Taylor Kitsch), ktorého túžba po osobnej aj profesionálnej pomste môže mať katastrofálne následky.