Muži v čiernom odnepamäti chránia našu Zem pred vesmírnou háveďou. V novom dobrodružstve však stoja proti hrozbe, s akou sa ešte nestretli: zradcovi v ich vlastných radoch. Muži v čiernom majú teraz na starosti celú Zem, kam sa rozšíril aj ich úhlavný nepriateľ z vesmíru. Aby nás ochránili, uzavrú skúsený agent H (Chris Hemsworth) a odhodlaná začínajúca agentka M (Tessa Thompson) nesúrodé partnerstvo, ktoré by zdanlivo mohlo fungovať. Dvojica čelí doteraz najväčšej globálnej hrozbe: zákernému dvojitému agentovi, ktorý na seba dokáže vziať akúkoľvek podobu, vrátane samotných mužov v čiernom. Obaja tak musia spojiť svoje sily v novom dobrodružstve a zachrániť nielen svoju agentúru, ale aj celý svet.